Стресс сдерживает развитие ожирения

Группа исследователей Института цитологии и генетики СО РАН показала, что лёгкий повторяющийся эмоциональный стресс задерживает развитие ожирения и оказывает антидиабетическое действие. Эксперимент проводился на мышах с доминантной мутацией «yellow», которые подвержены меланокортиновому ожирению. Насколько эти открытия применимы к людям, нам рассказала доктор биологических наук, профессор Надежда Михайловна Бажан, заведующая Лабораторией физиологической генетики.

Доказывать актуальность проблемы ожирения, к сожалению, нет необходимости: число людей с избыточным весом всё время растёт. Причём, по словам Н.М.Бажан, это не только пациенты пожилого возраста, у которых симптомы болезни могут быть связанны с перееданием или недостаточной двигательной активностью, но и дети.

Частота появления таких патологий у малышей в последние десятилетия постоянно увеличивается, несмотря на то, что ребёнок, как правило, не ест больше, чем нужно, и не подвергается воздействию социальных факторов, способствующих набору веса. Значит, в организме человека может появляться внутренний процесс, который стимулирует и поддерживает существование ожирения. Мы знаем, что избыточный вес может возникать от переедания или низкой физической активности, но есть и генетическая предрасположенность к развитию ожирения.

Мозг заставляет человека есть, и этому нельзя противостоять

«Сейчас учёные интенсивно изучают болезнь избыточного веса и уже выяснили, что потребление пищи регулируют специальные отделы мозга. Поэтому мнение, что можно есть или не есть по своему желанию, — наивное заблуждение. На самом деле, существует жёсткий внутренний импульс, который заставляет человека идти к холодильнику, и мы не можем ему противостоять. При ожирении эта регуляция нарушается», — объяснила Надежда Михайловна. – «Центральные передние отделы мозга отвечают за выбор пищи, отделы гипоталамуса — за момент начала еды, а в стволе есть центры, которые контролируют окончание приёма пищи, и нарушения могут возникать в любом из них».

По словам Н.М.Бажан, на генетический фактор развития ожирения у людей исследователи стали обращать внимание только в последнее время, хотя всегда было известно, что у пухлых родителей будут дети, предрасположенные к излишнему весу. Сейчас большое внимание уделяется разработке на животных модели генетически обусловленного ожирения. Учёные задаются вопросом, можно ли за счёт изменения факторов среды предотвратить или замедлить развитие этой болезни?

Жёлтые мыши — маркёры ожирения

Исследователи ИЦиГ СО РАН создали модель генетически обусловленного ожирения на мышах, и с помощью неё изучили развитие этой болезни в разных физиологических контекстах: в период беременности и лактации и при повторяющемся эмоциональном стрессе.

«На самом деле, количество потребляемой пищи может изменяться и в рамках здоровой физиологии. Например, в период полового созревания или во время грудного вскармливания ребёнка аппетит повышается, а при эмоциональном стрессе, болезни и в пожилом возрасте – организм просит очень мало пищи, и то и другое нормально. Мы захотели понять, будет ли проявляться генетическое ожирение на фоне этих физиологических ситуаций, контрастных по естественному потреблению пищи», — рассказала Надежда Михайловна.

В рамках этого исследования ученые Лаборатории физиологической генетики работают с мышами, которые несут мутацию, способствующую постоянному перееданию. В результате действия этой мутации у мышей не только повышается аппетит, но и изменяется цвет шерсти, он становится желтым. Этих грызунов с мутацией легко отличить от нормальных, с черным цветом шерсти: когда рождаются жёлтые детеныши, учёные уже знают, что в отличие от чёрных, они склонны к ожирению, поэтому цвет шерсти удобно использовать как маркёр.

Болезнь у жёлтых проявляется не сразу: до 8-ой недели они ничем не отличаются от своих нормальных, не несущих этой мутации братьев, но в какой-то момент начинают есть больше, и в возрасте 22 недель их вес уже превышает норму в два раза. «Кстати, у одной матери могут рождаться детёныши обоих цветов — это значит, что кроме той мутации, которую мы изучаем, весь остальной генетический фон у подопытных идеально выровнен», — отмечает Н.М.Бажан.

Спонтанная модель

Как же учёным удалось создать модель меланокортинового ожирения? Надежда Михайловна, руководящая исследованием, объяснила, что это спонтанно возникшая мутация, которая давно известна. У мышей с таким нарушением кодируется, но не считывается во всех клетках организма ген белка, входящий в меланокортиновую систему, которая регулирует запасание энергии в организме. На уровне кожи это приводит к формированию жёлтого цвета шерсти, а в гипоталамусе – к нарушению регуляции потребления пищи и ожирению.

«Сейчас с помощью мутагенеза создают и искусственные мутации: специально выключают работу этого гена, допустим, только в гипоталамусе, и тогда цвет шерсти у мышей получается чёрный, а не жёлтый, но ожирение развивается», — добавляет собеседница.

Друг с другом жёлтые мыши с не дают потомства, потому что в гомозиготном состоянии эта доминантная мутация вызывает гибель оплодотворённой яйцеклетки еще до прикрепления к стенке матки. Но если жёлтых самок скрестить с чёрными самцами, то рождаются жёлтые мышата, которые сначала различаются от чёрныхтолько цветом, а потом, с возрастом, и развитием ожирения.

Регулярный стресс заставил мышей похудеть

Учёные помещали мышей три раза в неделю в тесную трубочку на 30 минут в течении 35 дней. «Ничего страшного с ними не делали, просто ограничивали подвижность на полчаса. То, что такой слабый стресс уже может препятствовать развитию ожирения, мы заметили ещё раньше», — рассказала Н.М.Бажан.

Итак, на фоне хронического стресса вес животных с ожирением значительно уменьшился, а масса тела здоровых чёрных мышей не изменилась, это было первым, что доказали учёные в ходе своего исследования.

По словам Н.М.Бажан, в начале эксперимента у желтых мышей до начала стрессированиябыл повышенный уровень инсулина и лептина, но уже через пять недель их показатели стали такими же, как и у контрольных чёрных. «Исходя из этого, мы предположили, что такие внешние воздействия, как несильный длительный эмоциональный стресс, могут не только уменьшить вес тела, но и нормализовать показатели углеводно-жирового обмена. Мы занялись изучением механизмов в гипоталамусе, которые вовлекаются в это нормализующее действие», — сообщила об этапах работы Надежда Михайловна. – «Само по себе ожирение неприятность скорее эстетического плана, но оно влечёт за собой возникновение холестериновых бляшек в сосудах, инсульты, инфаркты, нарушения опорно-двигательного аппарата и очень большую нагрузку на кровообращение, потому что весь жир надо снабдить кровью. Самое распространённое последствие ожирения – это диабет второго типа. Поэтому на своей модели мы, в первую очередь, наблюдаем за показателями, сопутствующими ожирению».

Во время беременности лишний вес не появляется

Исследователи рассмотрели, как на развитие генетического ожирения влияет период беременности и лактации, во время которого потребление пищи повышается, а вес при этом не увеличивается. Объясняется это тем, что женскому организму требуется огромное количество энергии для выкармливания сначала внутриутробно, а потом — молоком своего потомства.

«Мы следили за потреблением пищи и весом тела у мышей три недели во время вынашивания детёнышей и столько же во время лактации. До беременности жёлтые самки едят больше, чем черные, но по ходу того, как в внутри них развиваются маленькие мышки, количество съедаемой ими пищи выравнивается и становится таким же, как и у чёрных. Во время лактации самки едят одинаковое количество пищи, которое в 4 раза больше, чем в норме. Несмотря на то, что период грудного вскармливания стимулирует потребление пищи, во время него ожирение не проявляется. Когда же мы удаляем потомков, то жёлтые снова едят больше, чем нужно, и их вес вновь становится избыточным», — объясняет Н.М.Бажан.

Получается, есть физиологические состояния, которые теоретически могут препятствовать реализации генетической программы ожирения и привести в норму гормональные показатели, характеризующие развитие диабета. В начале эксперимента в группе жёлтых мышей был диабет второго типа, явно выраженный по инсулину и глюкозе. Когда самки забеременели, то чёрные и жёлтые перестали отличаться по этим показателям. Но как только беременность и лактация закончились, действие мутации снова начинало проявляться: потребление пищи выросло, и вернулся избыточный вес тела.

Механизмы подавления

Почему же два таких противоположных состояния, как физиологическое переедание во время лактации и недоедание, связанное с действием стресса, приводят к одному и тому же – к нормализации веса тела и метаболизма глюкозы? Учёные стали смотреть, что есть общего в этих состояниях: эмоциональном стрессе и беременности — и обнаружили, что в обоих случаях к регуляции аппетита подключаются совсем другие системы, не затронутые мутацией.

«Во время стресса у животных подавляется желание потреблять пищу, так как они не могут позволить себе отвлечься на поиск еды, а холодильника со сладким, как у людей, у них нет. В условиях дикой природы у стрессированных животных есть только два варианта действия: или убегать, или догонять и драться, поэтому все остальные формы поведения, в том числе половое и пищевое, подавляются. Изучаемая нами мутация затрагивает меланокортиновую систему гипоталамуса, которая осуществляет тонкую систему регуляции аппетита. Если в организме большие запасы энергии в виде жировых отложений, то меланокортиновая система снижает аппетит, если запасов мало, то, наоборот, стимулирует его. Но при стрессе регуляция переходит к другой гипотоламической системе: есть жир или его нет, цель животного — спастись, и поэтому пищевое поведение подавляется. Итак, при стрессе мутация не проявляется, потому что активируется другая система регуляции потребления пищи», — рассказала заведующая Лабораторией физиологической генетики.

По её словам, при лактации аппетит повышается в четыре раза, но в равной степени и у чёрных мышей, и у жёлтых. «При беременности и лактации подключаются определенные регуляторы, потому что это тоже энергетический вызов на грани жизни и смерти: или самка может увеличить свой аппетит и есть в четыре раза больше, или она не выкормит своих детёнышей, и они умрут. Какие именно системы принимают участие в регуляции этого аппетита при лактации, мы пока не знаем, и никто не знает. Но из всех этих экспериментов можно сделать вывод, что существуют механизмы, которые могут подавлять именно такое генетически обусловленное ожирение», — делает вывод Надежда Михайловна.

Чем сложен вопрос о генетических ожирениях?

Со стороны ожирение выглядит, как избыточный вес тела, но мутации, которые его вызывают, могут действовать на самые разные ключевые участки мозга — лечение ожирения должно зависеть от того, какая система нарушена.

Сейчас вопрос о том, как помогать людям с ожирением, практически не изучен. Учёные ИЦиГ СО РАН впервые показали, что развитие генетического ожирения можно затормозить, но пока не готовы давать практические рекомендации.

«Мы не можем предлагать стрессировать пациентов или вводить гормоны, характерные для периода лактации. Единственное, что мы можем сказать — по всей вероятности, большинство генетических ожирений будут купироваться в период беременности и лактации. Теперь мы изучаем, каковы механизмы средовых воздействий, чтобы понять, как можно подействовать на ожирение или хотя бы на развитие сопутствующего ему диабета второго типа», — подчеркнула Надежда Михайловна.

Как модель на мышах соотносится с ожирением человека?

По словам учёных, на грызунах существует огромное количество моделей ожирения. Но модель генетического ожирения, связанного с нарушением функции гена, может иметь, а может и не иметь аналога в человеческой популяции.

«Меланокортиновое ожирениие, которое мы изучаем, в человеческой популяции обнаружено, и есть люди, которые им страдают. Но, вообще, вопрос о вкладе генетических нарушений в развитие ожирения, которые случаются у людей, пока не до конца исследован, потому что для этого требуется массовое применение высокотехнологичных методик определения нарушения функций генетических систем. Поэтому, какая доля всех ожиревших людей является носителями генетических аномалий, ещё предстоит выяснить», — прокомментировала Н.М.Бажан.

Для тех людей, которые страдают меланокортиновыми формами генетического ожирениями, закономерности, выявленные на данной модели ожирения, могут быть будут полезны. Надежда Михайловна также добавила, что существуют ложные представления о том, что беременность и лактация способствуют развитию ожирения, это не так. Аппетит, действительно, возрастает, но увеличивается и расход энергии. Для женщин, являющихся носителями меланокортинового ожирения, беременность может стать фактором, который будет сдерживать развитие болезни.

Пока нет способов лечения ожирения

Когда жировая ткань начинает образовываться, она превращается в самостоятельный мощный иммунокомпетентый орган, который вырабатывает гормоны и повышает кровяное давление.

По словам специалистов, ожирение никогда не разворачивается быстро, это процесс, который идёт годами, поэтому вылечить его приёмом каких-то препаратов практически невозможно. «В природе нет механизмов, направленных на снижение веса тела. И каждый, кто начинает бороться с ожирением, сталкивается с тем, что организм будет до последнего поддерживать массу, которой достиг за долгие годы: снижать расход энергии, значительно увеличивать аппетит. В природе никому не надо худеть: напротив, надо уметь не потерять свой вес.

Существующие лекарственные методы «борьбы» с ожирением имеют много побочных эффектов, в том числе влияние на психику, поэтому долго их применять невозможно», — рассказала Н.М.Бажан. По её словам, фармакологических способов лечения диетзависимого ожирения пока нет. Если начать вводить препараты, имитирующие стресс, то они снизят потребление пищи, но приведут к развитию параноидальных состояний, к головным болям и нарушению психики. Если давать пациенту вещества, которые препятствуют всасыванию жиров в кишечнике, то перестанут усваиваться и жирорастворимые витамины: пару недель всё будет идти хорошо, но потом начнётся сильный авитаминоз, несовместимый с жизнью. Все таблетки, которые широко рекламируют в СМИ, действуют либо за счёт усиленного опорожнения кишечника, либо за счёт выведения воды — и то, и другое опасно и нельзя использовать на протяжении долгого времени. Такие препараты дают быстрый эффект, но потом вес тела возвращается.

Самые разумные рекомендации сводятся к тому, чтобы люди начинали жёстко контролировать свой вес, пока он повышен, но болезнь ещё не развилась, потому что избавиться от ожирения практически невозможно. Например, в жировой ткани вырабатывается гормон лептин. Если в результате голодания доля жира в организме уменьшается, то снижается и уровень лептина в крови, а это резко усиливает аппетит и делает минимальным расход энергии, — запускаются механизмы, препятствующие дальнейшей потере веса тела.

«Сейчас наши усилия направлены на выяснение механизмов замедления развития диабета второго типа и сотрудничество с фармакологами. Возможно, удастся найти способ если не избавить больных от ожирения, то каким-то образом задержать развитие диабета второго типа на основании наших исследований», — подвела итог руководитель исследования Надежда Михайловна Бажан.

Ангелина Иванова

Фотографии предоставлены Н.М.Бажан