Исследование ИЦиГ СО РАН поможет уточнить молекулярно-генетическую диагностику патологий слуха

Результаты работы опубликованы в новом номере «Вавиловского журнала генетики и селекции».

Учёные Института цитологии и генетики СО РАН обнаружили новый вариант в гене SLC26A4, который может быть связан с наследственной потерей слуха у представителей коренного населения Республики Тыва. Найденный вариант помог приблизиться к молекулярно-генетическому объяснению глухоты у пациентов, у которых ранее выявляли только один рецессивный патогенный SLC26A4-аллель вместо двух, необходимых для рецессивного заболевания. Результаты исследования опубликованы в новом номере «Вавиловского журнала генетики и селекции».

Наследственные патологии слуха – это нарушения, вызванные патогенными вариантами генов, участвующих в развитии и работе слуховой системы. Это может быть как врождённая глухота, так и прогрессирующая тугоухость с разным возрастом начала, а также со снижением слуха различной степени. Потеря слуха может быть изолированной или же быть одним из клинических признаков значительного числа различных синдромов. Известно, что патогенные варианты более чем в 150 различных генах ассоциированы с несиндромальными (изолированными) формами потери слуха. Поэтому выяснение генетических механизмов возникновения и развития патологии важно для точной диагностики, медико-генетического консультирования семей и раннего выбора методов слуховой реабилитации.

Ген SLC26A4, который стал объектом этого исследования, кодирует трансмембранный белок пендрин и преимущественно экспрессируется в тканях внутреннего уха, щитовидной железы и почек. Патогенные варианты гена могут приводить к несиндромальной рецессивно наследуемой потере слуха и синдрому Пендреда, для которого характерны сенсоневральная тугоухость и дисфункция щитовидной железы. Симптоматика, связанная с этим геном, варьируется, снижение слуха может быть слабым или выраженным, врождённым либо прогрессирующим.

В рамках работы исследователи изучили образцы ДНК 13 пациентов из Тувы с наследственной потерей слуха. У каждого из них при стандартном исследовании был найден только один патогенный вариант – так называемые М1-пациенты. Однако для развития рецессивной патологии требуется наличие патогенных вариантов в обеих копиях гена.

«Один рецессивный SLC26A4-аллель не может приводить к наследственной потере слуха: нужно одновременное присутствие двух рецессивных аллелей. Поэтому мы продолжили изучать ген и искать второй вариант», – рассказала научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека ИЦиГ СО РАН, кандидат биологических наук Марина Зыцарь.

Для поиска изменений, которые могут не выявляться рутинными методами, учёные применили метод MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), позволяющий обнаруживать протяженные делеции и дупликации. В результате, в образцах ДНК трёх М1-пациентов из двух родственных тувинских семей они нашли ранее не описанный вариант c.1185_1196dup – тандемную дупликацию 12 нуклеотидов в одном из участков гена.

Такое изменение добавляет в структуру белка пендрин четыре аминокислотных остатка (p.(Gly396_Ser399dup)). Компьютерные предсказательные программы указывают, что эта дупликация может нарушать структуру и функцию белка. В пользу её связи с патологией также говорят данные родословных пациентов. Кроме того, этот вариант не нашли в контрольной выборке тувинцев и мировых базах геномных данных.

«Мы предполагаем, что этот новый вариант вместе с уже обнаруженным патогенным вариантом и приводит к потере слуха у пациентов, но для окончательного вывода необходимы функциональные исследования», – отметила Марина Зыцарь.

Следующим этапом станут эксперименты in vitro на клеточных культурах. Они должны показать, действительно ли этот вариант патогенен и каким образом он влияет на белок пендрин. Например, меняет ли его укладку или нарушает выполнение функций. Исследователи также продолжат изучать наследственную потерю слуха в Туве и на Алтае, чтобы уточнить спектр генетических вариантов в этих популяциях.

Практическая ценность работы связана прежде всего с повышением точности молекулярно-генетической диагностики. Знание конкретных патогенных вариантов позволяет оценивать распространённость патологии слуха в популяции и проводить медико-генетическое консультирование семей. Раннее подтверждение генетической причины потери слуха особенно важно для детей: оно помогает своевременно определить тактику наблюдения и слуховой реабилитации, включая возможность кохлеарной имплантации в случаях, когда она показана.

Пресс-служба Института цитологии и генетики СО РАН

Изображение предоставлено Мариной Зыцарь